La più antica citazione dell’istituzione è presente nel testamento di Ugone II giudice d’Arborea nel 1335, ma non si conosce il preciso momento nel quale l’ospedale è stato effettivamente costruito, o per volontà di chi.

Della chiesa medievale annessa all’Ospedale rimane ben poco. In seguito ai lavori di risistemazione dei locali negli anni ’90, emergono dagli intonaci tratti delle strutture della chiesa, ancora oggi non interessate da indagini approfondite. Nell’aula sono stati risparmiati alcuni pilastri con cornici sagomate, in origine reggenti archi-diaframma o archi traversi, sui quali poté impostarsi una volta a botte o una copertura a capriate. Un crollo del soffitto determina una ricostruzione del tetto a quote più alte. Una monofora centinata e un arco gotico con cunei in tufo grigiastro riecheggiano l’origine medievale dell’aula, permettendo di mettere in relazione la sua costruzione con quella del vicinissimo San Francesco, ultimato sul finire del XIII secolo.
Nella celebre cartolina che permise al ricercatore Gabriele Luperi di accertare l’esistenza della chiesa di Sant’Antonio e la sua reale identità, è possibile vedere chiaramente un campanile a vela oggi scomparso, che sovrasta la zona absidale.
Gli ampi locali del Sant’Antonio, collocati quasi a ridosso delle mura cittadine, versano in gravi condizioni già nel primo ‘600, quando avviene l’affiliazione del titolo abbaziale a quello di San Lazzaro. Entro la metà del secolo passa sotto l’amministrazione degli Ospedalieri di San Giovanni di Dio. In questo periodo vi sono ripetute richieste del Consiglio Civico ai Parlamenti Sardi affinché qualcuno provveda alle riparazioni necessarie all’Ospedale. Tra il 1696 e il 1722, anni riportati rispettivamente sull’iscrizione marmorea murata nelle strutture del pozzo del chiostro e sull’epigrafe frammentaria conservata nei locali del convento, alcuni importanti lavori dovettero essere realizzati affinché gli ambienti non cadessero in completa rovina.
Nel corso dell’Ottocento si decide di trasferire l’Ospedale presso il convento di San Martino, fuori le mura.  In seguito i locali vengono affidati alle Pie Maestre Venerine, che vi si stabiliscono nel 1866 col contributo di generosi cittadini quali Pietro Nieddu e Salvatore Parpaglia.
I restauri hanno permesso il completo recupero delle strutture, che ospitano oggi la Biblioteca Comunale, la Pinacoteca Comunale, la Fondazione Sa Sartiglia e il suo Centro di Documentazione, oltre che un ampio auditorium.