Il complesso monastico di San Domenico è attestato nella sua fase costruttiva a partire dalla seconda metà del Cinquecento, quando per la prima volta la presenza dei Padri Predicatori viene documentata a Oristano. Tra il 1568 e il 1570 viene loro affidato il convento di San Martino fuori le mura, ma ivi dimorano per un breve periodo prediligendo la fabbrica intramuraria.
In effetti quest’ultima possiede  caratteri formali ascrivibili pienamente a quel periodo con il suo presbiterio tardo-gotico. Si tratta di un vano quadrangolare ampio quasi quanto l’intera aula, coperto da una volta a crociera costolata e pentagemmata in conci di arenaria e tufo, generante da peducci con esuberante decorazione fitomorfa.  L’irregolarità nella disposizione dei conci modanati di costoloni e arco trionfale denunciano l’attività di una maestranza locale, operante secondo schemi comuni ad altre fabbriche del periodo.

Nel 1634, i nobili Pietro Flores e Baldassare Paderi devolvono una cospicua donazione al convento allo scopo di riavviarne le varie attività, la somma è così importante da essere ritenuta l’atto di fondazione. Allo stesso periodo risale probabilmente l’ampliamento della chiesa, concernente l’apertura di due cappelle laterali: una intitolata a San Vincenzo e l’altra al SS. Nome di Gesù. Quest’ultima accoglie la Confraternita omonima, ma nella chiesa sembra che sia stata ospitata anche quella della Madonna del Rosario, il cui nome è legato al convento di San Martino.
In questo periodo di prosperità del convento sullo scorcio del XVII secolo, si commissiona un nuovo altare maggiore in legno intagliato, policromato e dorato. Probabilmente opera di artisti locali della quale si sono purtroppo perduti i preziosi simulacri. Nel 1633 il canonico Giovanni Mancosu Dessì dona alla chiesa una grande acquasantiera in marmo, trasferita in seguito al Sacro Cuore e oggi in Cattedrale. Le antiche campane del San Domenico vengono invece cedute definitivamente alla neonata chiesa del Sacro Cuore.
I Padri Predicatori dimorano nel convento fino al 1832. In seguito diventa deposito delle gabelle e nel 1924 i locali vengono occupati dalla Regia Guardia di Finanza, che lo elegge a nuova caserma. Ai primi anni del XX secolo risale la decorazione a fresco del presbiterio, simile a quella neogotica della Cattedrale, con teoria di archi ogivali includenti gigli, simbolo della purezza di San Domenico.
Negli anni ’70 la chiesa, ormai sconsacrata, è  adibita ad auditorium per concerti e altre attività. Con lo stesso utilizzo è giunta fino a noi, in seguito a restauri condotti negli anni 2000.