Nonostante la chiesa del Santo Spirito sia stata oggetto di recenti indagini archeologiche, rimangono ancora inediti gli esiti degli scavi. Fatte salve le notizie su un capitello altomedievale in pietra calcarea analizzato dal Luperi, mancano tuttavia ulteriori attestazioni della chiesa nel corso del Medioevo. Tale dato induce ad ipotizzare una reintitolazione del luogo di culto, con varie datazioni proposte per la fase d’impianto, tra il VI e l’XI secolo.
Per quanto riguarda quest’ultima, le più antiche strutture residue in alzato sono confrontate con edifici religiosi del Sud-Italia e riferibili ad ambito bizantino. Purtroppo anche questi resti sono esigui e frammentari per un confronto diretto: la sommità dell’abside risulta riedificata in seguito a un crollo, il fianco sinistro è una ricostruzione bassomedievale. A una fase ormai gotica appartengono il portale d’ingresso ad arco acuto sull’attuale via Sant’Antonio, preceduto da un piccolo cortile interno, e una monofora riscoperta tra le muratura della sagrestia. Difficile stabilire l’esatta pianta della chiesa primitiva, non necessariamente centrale o cruciforme.
Nel corso del ‘600 e del ‘700 la chiesa subisce pesanti rimaneggiamenti, quali la ricostruzione pressoché integrale dell’aula e l’apertura di due cappelle sul fianco destro. Nella chiesa ha sede la stessa Confraternita del Santo Spirito e per qualche tempo la Confraternita della Maddalena, dopo la demolizione dell’adiacente oratorio per volere di Monsignor Bua.
Curiosamente si ritrovano nell’ultima cappella gli stessi pilastrini trachitici con spigoli smussati presenti al San Mauro, sui quali si impostano analoghi ampi archi in laterizi.
Attualmente l’edificio ospita il Centro Sportivo Italiano e alcune iniziative della Curia Arcivescovile.